骨髓纖維化的癥狀是什么？骨髓纖維化怎么治療？

　　本病發病機制尚未闡明，推測本病的成纖維細胞增殖是反應性和繼發性病變并對細胞因子敏感性增高，而造血細胞發生克隆性或腫瘤性增生。

　　1、 對G6PD的研究檢測發現髓纖患者的骨髓造血細胞和皮膚成纖維細胞具有不同的葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）同工酶表達。骨髓纖維化的病人骨髓成纖維細胞含有A、B兩種同功酶，而紅細胞、白細胞和血小板只含有一種同功酶，是單克隆的，說明兩者起源不一致。部分髓纖患者癌基因，免疫表型和各系祖細胞的研究發現其造血細胞具有克隆性染色體異常，而成纖維細胞沒有相同染色體異常，也說明成纖維細胞非腫瘤起源。將IMF和其他MPD患者的成纖維細胞培養，其成纖維細胞克隆的密度分布、細胞沉降率以及表面標記等與正常人相同。這些結果說明，IMF的成纖維細胞并非起源于多能干細胞，而是呈多克隆性，是對造血細胞異常克隆增殖的繼發性變化的結果。

　　2、 對酪氨酸激酶的分子學研究 近年發現約50％髓纖患者具有JAK2V617F突變，這種突變存在于髓系及其造血祖細胞形成的集落中，而非造血細胞不存在這種突變。將 JAK2V617F與MPL或G-CSFR共表達轉化細胞后，能導致細胞發生非因子依賴的生長，導致JAK2信號傳導途徑下游的一個重要效應因子 -STAT5的組成性磷酸化。雖然尚不能排除JAK2V617F可能與非同型二聚體類型I的細胞因子受體之間存在相互作用，但仍推測與紅細胞（EPOR）、巨核細胞（MPLR）和粒細胞（G-CSFR）分化相關的細胞因子受體分別在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介導的轉化作用中起重要作用。用逆轉錄病毒小鼠骨髓移植方法評估C57BL/6受體小鼠表達的JAK2V617F/野生型JAK2的效應，觀察至移植后6個月。表達 JAK2V617F的小鼠發展為紅細胞增多和血小板增多，峰值在移植后3個月，此后由于進展為骨髓纖維化，細胞數值呈進行性下降。骨髓纖維化的程度不定，骨髓纖維化程度高的小鼠發展為貧血、血小板減少和粒細胞減少，與繼發于PV的MF表現一致。盡管在轉導的JAK2V617F小鼠中顯示出MF（網硬蛋白纖維化）和ET（巨核細胞增生）的某些特點，然而這種方法中JAK2V617F所產生的表型更相似于人類的PV。這種結果提示PV可能由獲得性和繼發性純合性JAK2V617F所致，而ET和/或IMF的發生除JAK2V617F外可能還需要其他額外的遺傳事件共同作用所致。

　　3、 對細胞因子的研究 髓纖患者的成纖維細胞及膠原纖維組織的過度增生與巨核細胞中合成的生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF）、巨核細胞衍生生長因子（MKDGF）、上皮生長因子（EGF）以及β轉化生長因子（β－TGF）等有關。部分患者存在細胞因子濃度及其c-DNA表達增加，不是由于自分泌或細胞因子受體缺陷所致。體內腫瘤壞死因子，白細胞介素－1也可能是促進纖維組織增生的成纖維細胞生長因子。同時骨髓巨核祖細胞對巨核細胞刺激因子（Tpo）高度敏感，導致無效性巨核細胞生成，釋放大量PDGF，EGF，β－TGF等協同刺激纖維細胞的增生并分泌膠原。巨核細胞也促進血小板因子Ⅳ產生，后者可抑制膠原酶的活性，減少膠原降解，導致髓纖的形成。增多的膠原纖維組織與巨核細胞、血小板接觸后引起血小板聚集，脫粒，并釋放PDGF，進一步刺激成纖維細胞分裂并分泌膠原。

　　4、 有關代謝因素的研究 近年的研究發現，1，25（OH）2維生素D3在體外可抑制巨核細胞的增殖，誘導粒細胞向單核細胞及巨噬細胞分化、成熟。由于巨核細胞能促進膠原形成，單核細胞具有降解膠原的作用，因此1，25（OH）2維生素D3可間接調節膠原的形成。臨床上許多影響維生素D代謝的疾病如腎性骨營養不良、維生素D3缺乏、甲狀旁腺功能低下等，均可以發生骨髓纖維組織的增生，證明維生素D3與骨髓纖維化確有關聯。

　　5、 關于髓外造血的研究 髓外造血的發生機制認為與骨髓纖維組織增生一樣，是由于相應組織、器官受到異常刺激而引起的增殖性反應；另外，也由于骨髓纖維過渡增殖，破壞正常的骨髓超微結構，使造血前體細胞從骨髓釋放進入周圍血，并在肝、脾等髓外器官增殖，導致肝脾腫大，而不是代償性作用。

　　總之髓纖可能是骨髓多能造血干細胞，骨髓巨核細胞及其祖細胞受到一個或多個未明因素反復刺激發生單克隆或腫瘤性增生，再通過成纖維生長因子引起骨髓纖維細胞進一步反應性、廣泛性增生的一組慢性骨髓增生性疾病。由于本病與其他各種骨髓增殖性疾病間關系密切，有著相似的共性，并可以互相轉化、過渡或共存發生，而且本病晚期也有部分病例會轉化為急性白血病，因此，本病也屬于骨髓增殖性疾病的一種，為腫瘤性疾病。

　　骨髓纖維化多數起病緩慢，早期可無任何癥狀，其后逐漸出現疲乏、盜汗、心慌、蒼白、氣短等虛弱癥狀及腹痛、腹塊、骨痛、黃疽等。

　　骨髓纖維化常見的并發癥有巨脾壓迫引起的各種癥狀、貧血、出血等。重癥肺炎伴有骨髓異常增生癥，骨髓纖維化，持續高燒，糖尿病等。還可以出現脾、肝腫大等。還會出現纖維及骨質硬化組織均顯著增生，髓腔狹窄，除巨核細胞仍可見外，其他系造血細胞顯著減少。此期骨髓基質成分中聚合蛋白為主，主要表現纖維連接蛋白等。

　　本病大多隱匿，進展緩慢，許多病人常于癥狀出現數月或數年后才確診，最多見的為疲乏，體重減輕及巨脾壓迫引起的各種癥狀，起初，全身情況尚好，逐漸出現脾增大，代謝亢進，貧血加重的癥狀，晚期可有出血癥狀。其臨床表現主要有：

　　1、脾，肝腫大脾大是最重要的臨床表現，發生率幾乎100％，偶爾病人自己發現左上腹有一腫塊或體檢時被發現，有人認為脾大程度與病程有關，脾肋下每1CM代表一年病程，由于脾大，常感覺腹部飽滿或沉重壓迫，脾觸之堅實，一般無壓痛；但如脾增大太快，可因脾局部梗死而發生局部疼痛，甚至可以聽到摩擦音。

　　2、全身性癥狀中晚期病人大多有乏力，體重減輕，怕熱，多汗等癥狀，食欲一般或減退，晚期消瘦尤為明顯。

　　3、貧血早期既有輕度貧血，隨血紅蛋白下降逐漸加重，晚期面色蒼白，疲乏，無力，體力活動后氣促，心悸等癥狀較明顯。

　　4、出血癥狀早期血小板計數增高或正常，無出血癥狀，晚期血小板減少，皮膚常出現紫癜或瘀斑，可有鼻衄。

　　5、其他少數病人可有不明確的骨痛，很少數病人因血尿酸增高而發生繼發性痛風性關節炎。

　　眼下如何預防骨髓纖維化真可謂是人們必須要掌握而且要盡快實行的一項工作，尤其是在這樣霧霾天氣遲遲不斷的情況下人們會在不知不覺之中受到感染等問題，而骨髓纖維化的多發就與常見的病毒感染以及飲食等有著密切的關聯，事到如今人們應該為自身健康生命安全多加考慮并且要靜下心來做好積極的全面的預防措施，一方面是為了降低患上骨髓纖維化的概率，另一方面也可以及時調整好人們的身心健康，對此接下來就要帶大家準確認識骨髓纖維化的具體預防方法。

　　1、調整生活飲食 人們應對自己的日常生活、飲食起居有規律的調整好，要做到勞逸結合、飲食有節制，在骨髓纖維化的預防過程中人們就應注意勿進食過多煎炸、熏烤、過焦、膠制食物，也應避免、排除不良情緒的影響，而是應該保持樂觀、活潑的心理狀態，并且要堅持進行適當的體育活動，如慢跑、太極拳等通暢氣血、調節身心的運動，從而人們才可以更好的遠離骨髓纖維化疾病。

　　2、調理 生活調理：人在結束一天的工作之后人們要抽出一些時間進行鍛煉，以增強體質，減少發生感染的機會，從而才能夠更好的避免骨髓纖維化發生。

　　3、遠離有毒物質 在骨髓纖維化的預防過程中千萬要避免接觸放射線及苯、鉛等化學物質，若是人們因職業需要經常暴露在這些損害性因素，人們一定要在加強防護措施的同時定期到醫院體檢，以隨時了解自身健康狀況，同樣人們也會在自身出現異常情況下及時進行準確專業的治療。

　　凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出現幼粒細胞和幼紅細胞，淚滴狀紅細胞，骨髓穿刺有干抽現象時，應考慮本病的可能并進行骨髓活檢進一步病理證實，骨髓病例中有明顯的網狀纖維膠原和膠原纖維增多是確診本病的依據之一。

　　1、血象：大多數患者就診時均有輕重不等的貧血，晚期可有嚴重貧血，貧血通常屬正細胞正色素型。紅細胞的形態有明顯的大小不一及畸形，網織紅細胞2％-5％。外周血出現淚滴樣紅細胞、幼紅細胞及幼粒細胞或巨大血小板是本病的特征之一。

　　2、白細胞計數高低不一，早期大部分患者增多，一般在10-30×10^9/L，分類中以成熟嗜中性粒細胞為主，也可見到中幼粒及晚幼粒細胞，少數可見5％以下原粒和早幼粒細胞。嗜酸性和嗜堿性粒細胞也可輕度增多，70％患者粒細胞堿性磷酸酶活性異常增高。

　　3、血小板計數和功能均有異常，早期血小板可增加，個別可達1000×10^9/L，血小板隨病情進展逐漸減少。外周血中可見到大而畸形血小板，偶見巨核細胞碎片。

　　4、骨髓穿刺涂片及活檢：骨髓穿刺術出現“干抽現象”是本病的一個特點，骨髓涂片早期可為增生象，中晚期出現有核細胞增生低下，轉為白血病時，原始細胞明顯增多。骨髓活檢可見到大量網狀纖維組織為診斷本病的依據，嚴重者可見骨質增生，少數患者骨髓網狀纖維吉姆薩染色顯色不清，需加用銀染色。根據骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同，骨髓病理改變可分為三期⑴早期：全血細胞增生伴纖維組織增生，⑵中期：骨髓萎縮與纖維化。⑶晚期：骨髓纖維化和骨質硬化。

　　5、染色體和分子生物學檢查：目前沒有發現特征性染色體變化，少數患者呈三體型染色體異常。

　　6、X線檢查：約有50％患者X線檢查有骨質硬化表現，骨質密度不均勻性增加，伴有斑點狀透亮區，形成所謂“毛玻璃樣”改變，也可見到新骨形成及骨膜花邊樣增厚，骨質變化好發于胸骨，肋骨，脊椎，肱骨，鎖骨，骨盆等，部分患者也有顱骨變化。

　　7、放射性核素骨髓掃描：患者肝、脾等髓外造血區積累了大量放射核素，出現放射濃縮區，有纖維組織增生的長骨近端、軀干的紅髓部位則不能顯示放射濃縮區。

　　8、其它檢查：部分患者血清尿酸、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、維生素B12及組胺均見增高。

　　骨髓纖維化患者應注意加強營養，多補充蛋白質及各種維生素。可適當多進補腎、養血的食物，如核桃。紅棗、花生等。適用于貧血、虛弱等癥狀及化療后骨髓抑制者。

　　1、人參燉瘦肉紅參或西洋參10克，瘦豬肉少許，加水200ml，文火燉2小時，加鹽少許食用，大補元氣。

　　2、烏雞燉枸杞：干烏雞半只，枸杞子10克，加水300ml，生姜2片，文火燉2小時，加鹽少許食用。

　　3、黑豆羊肉湯：黑豆一小把，生姜2片，羊肉50克，文火燉2小時，加鹽少許食用。

　　4、黑豆塘虱湯：黑豆一小把，炒香，生姜2片，塘虱魚1條，洗凈，加水1000ml，文火熬1小時加油鹽少許食用。

　　5、元肉黑豆羊肉湯龍眼肉5g黑豆一小把，生姜2片，羊肉50g，文火燉2小時，加鹽少許食用。

　　患者還應注意避免刺激性食物、過敏性食物以及粗、硬食物，有消化道出血患者應禁食，出血停止后給予冷、溫流質，以后給予半流質、軟食、普食。

　　目前尚缺乏治療骨髓纖維化的有效措施，治療應根據骨髓纖維組織的病變程度及臨床表現予以相應的處理，治療目的是減輕癥狀，阻止髓纖進展。主要包括糾正貧血，改善骨髓造血功能及緩解脾大所引起的壓迫癥狀。

　　一、糾正貧血

　　1、雄激素及蛋白同化激素：雄激素能夠促進幼紅細胞分化。常用丙酸睪丸酮50－100mg/d，肌注。口服司坦唑醇 2 mg tid，安特爾 40 mg tid，達那唑200 mg tid等，需至少服用3－4月以上見效。如患者合并溶血或血清中找到免疫復合物或自身抗體者需給潑尼松，劑量20－30mg/d，1－2月后逐漸減量，可增加感染率。

　　2、輸血：貧血嚴重及耐受性低的患者需輸紅細胞懸液，晚期患者輸血量大，應控制輸血次數和量，避免發生血色病，必要時可加用祛鐵治療。

　　二、化學治療：通過抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纖維細胞增生，抑制細胞因子合成，減輕纖維化程度，減輕髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活躍，周圍血細胞多的患者，少數患者療效良好。目前多用羥基脲及潑尼松，羥基脲劑量不宜過大，開始劑量是250 mg/d.，加量至1000－1500 mg/d，潑尼松5－15 mg/d，可小劑量長期維持，可抑制膠原纖維合成，脾臟縮小，血象正常時改維持量。此外苯丁酸氮芥，白消胺或6－巰基嘌呤等目前臨床應用較少。

　　三、α－干擾素：可抑制正常粒系、紅系祖細胞和巨核細胞增殖，抑制巨核細胞分泌血小板衍生生長因子，減少β轉化生長因子濃度，減少膠原纖維產生，但僅少數患者臨床癥狀及體征取得一定程度緩解。劑量為300萬－500萬皮下注射，每周3次，對于晚期患者，療效更不明顯。由于副作用較明顯，很多患者耐受性差。

　　四、沙立度胺：作為一種抗血管生成劑和免疫調節劑，其機制尚不明確，可能也具有抑制腫瘤壞死因子，纖維生長因子，血管內皮生長因子，白介素，干擾素，下調粘附分子表達，調節淋巴細胞亞群，臨床療效尚需觀察。

　　五、1，25二羥維生素D：體外試驗可以抑制巨核細胞的增殖并誘導髓細胞向單核及巨噬細胞轉化，從而促使膠原纖維減少及裂解增加，劑量0.25－1μg/d，臨床療效不佳。

　　六、脾切除術：脾臟是本病主要髓外造血器官，約有10％－25％患者切脾后可引起肝臟迅速腫大，血小板顯著增多，故脾切除術一般僅限于：1、巨脾有明顯的壓迫癥狀后出現反復脾梗塞，引起的持續性疼痛。2、由于脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少，藥物治療無效且需長期反復輸血但造血功能尚未完全喪失者。3、伴有門靜脈高壓并發食管靜脈破裂出血者。對血小板偏高者，術后容易發生靜脈內血栓，一般視為手術禁忌癥。晚期骨髓纖維化合并活動性肝病者，因術后死亡率高達7.5％－25.7％，亦不應考慮脾切除術。

　　七、脾區照射：僅用于脾臟顯著增大，脾區疼痛劇烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象沒有明顯減低，藥物等治療無效患者可試用，照射后脾腫大可縮小，癥狀減輕，但療效短暫，且有使周圍血象進一步降低的副作用。

　　八、骨髓移植：文獻報道異基因骨髓移植治療骨髓纖維化，個別患者移植成功后骨髓纖維組織消失，且不受纖維組織增生程度的影響，但由于移植相關不良反應，應慎重考慮。